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Las células dendríticas (DCs) son un grupo heterogéneo de células presentadoras de antígeno profesionales que conectan el sistema inmune innato con el adaptativo y son pieza clave en la respuesta antitumoral. Estas células han sido utilizadas como adyuvantes naturales para la entrega del antígeno al sistema inmune en distintas modalidades de vacunas terapéuticas contra el cáncer con el fin de estimular y potenciar la respuesta de los linfocitos T específicos contra el tumor o como base para la expansión in vitro de linfocitos T específicos de antígeno o neoantígeno tumoral que, posteriormente, son transferidos al paciente [1,2] (Figura 1).
El uso clínico de DCs para tratamiento en pacientes con cáncer ha demostrado que las DCs son una estrategia terapéutica segura que genera una después clínica con bajos efectos adversos en pacientes tratados con estas. Esta estrategia tiene como objetivo recuperar la respuesta inmune que está afectada por el microambiente tumoral y que termina en el restablecimiento de la capacidad antitumoral de LT citotóxicos.
Figura 1: Esquema general de la inmunoterapia basada en células dendríticas. Imagen realizada con el software libre Biorender.
El grupo I&MT realizó un estudio clínico para evaluar la seguridad de la transferencia de DCs autólogas y medir el efecto de estas en combinación con quimioterapia para restaurar la respuesta inmune en pacientes con cáncer de mama. En este ensayo se reclutaron un total de 20 pacientes, 9 recibieron las DCs más quimioterapia neoadyuvante (VAC) y 11 fueron tratados sólo con quimioterapia neoadyuvante (NV). La mayoría de las pacientes presentaron efectos grado I en las últimas dosis, no se observó ningún efecto adverso grado II o mayor, asociados a la transferencia de DCs. A nivel inmunológico mediante citometría de flujo se confirmó un defecto funcional en LT en pacientes previo a la NAC en respuesta a una estimulación in-vitro. Como se observa en la primera figura los niveles de fosforilación de Zap70, AKT y mTOR principalmente en LT CD4+ de memoria central (TCM) en pacientes pre-quimioterapia (PRE) y posterior a la quimioterapia, pero no vacunadas (NV) son inferiores a los niveles de fosforilación de las mujeres sanas (HD).
Figura 2. Panel de la izquierda: antes de la aplicación de la vacuna con dendríticas, se realizó una leucoaféresis a los pacientes para obtener PBMCs y obtener DCs derivadas de monocitos (criopreservadas hasta su uso). Después de cuatro dosis de quimioterapia una nueva muestra de sangre se tomó para comparar entre pre y post quimioterapia. Panel de la derecha: Esquema del ensayo por paciente en semanas, semana 0 hace referencia en la primera dosis de quimioterapia, el proceso empieza con el criterio de evaluación de pacientes. (s-2). En la semana -1 se realizó la aféresis (grupo de vacunadas) o se tomó la muestra de sangre (grupo control). Entre cada dosis de quimioterapia transferimos dos dosis de DCs para un total de seis dosis (tres con 2d-stDCs y tres con 2d-aDCs). Una semana después de la cuarta dosis se colectó una segunda muestra de sangre para todas las pacientes.
Figura 3. Terapia de NAC + DCs restaura la función de células T al incrementar la fosforilación de ZAP70, AKT, y mTOR. Expresión relativa de ZAP70, AKT y mTOR en células T CD4+ y CD8+, en células T de memoria central (TCM) y células T efectoras terminales (TEF). La expresión fue normalizada con PBMCs no estimuladas en los cuatro grupos, pacientes antes de quimioterapia (Pre- barras vacías), post- quimioterapia y sin vacunación (No vacunadas – NV, barras gris claro), pacientes vacunadas (VAC – barras gris oscuro), donantes sanas (HD – barras negras). * p<0.05.
En conclusión, la inducción de muerte celular inmunogénica por la quimioterapia neoadyuvante con A/C (NAC) en pacientes con cáncer de mama recupera la función del sistema inmune. Esto podría favorecer esquemas de inmunoterapia, incluyendo la transferencia de células dendríticas (DC) autólogas, si se emplean en combinación con NAC, evitando el uso de antígenos externos mediante la generación de vacunas crípticas.
Vea nuestros posters:
● INMUNOTERAPIA CON CÉLULAS DENDRÍTICAS AUTÓLOGAS EN COMBINACIÓN CON QUIMIOTERAPIA RESTAURA LA RESPUESTA INMUNE EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA: UN ENSAYO CLÍNICO FASE 1.
● USEFULNESS OF TWO DAY TYPE I ALPHA DENDRITIC CELLS TO MONITOR T CELL IMMUNITY ELICITED BY ANTI-TUMOR THERAPY.
Referencias:
Steinman, R.M. & Z.A. Cohn, Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. I. Morphology, quantitation, tissue distribution.J Exp Med, 1973. 137(5): p. 1142-62.
Palucka, K. & J. Banchereau, Cancer immunotherapy via dendritic cells.Nat Rev Cancer, 2012. 12(4): p. 265-77.
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